娛樂小編
血栓形成是引起急性血汗管活動的最重要來由，抗血栓調治是防治血汗管疾病的重要內容之一。抗血栓調治包含有抗凝和抗血小板調治，在抗凝調治中臨床最常用的傳統口服抗凝藥物維生素K拮抗劑（以華法林為典型）療效確切，但存在藥理作用不能預知、需頻繁監測凝血性能并調換劑量、易受多種食品和藥物陰礙、出血危害提升等缺陷，使得臨床調治復雜化，患者允從性差。2011年歐洲心臟病學學會（ESC）公布的一項對環球差異地域高危心房顫抖（房顫）患者承受抗凝調治場合的查訪顯示，泰西等地域該類患者口服抗凝劑的比例僅40～70，而中國僅10。房顫患者的抗凝調治率低，與華法林的局限性密不能分。傳統抗凝劑不可知足臨床調治需要的情勢推進了新型口服抗凝劑（ne oral anticoagulant,NOAC）的研發。目前對照成熟的有兩大類，即直接凝血酶（Ⅱa因子）壓制劑和Ⅹa因子壓制劑，前者典型藥物為希美加群與達比加群，后者典型藥物為利伐沙班與阿哌沙班。二者在機制和臨床證據等方面有差異，為協助大夫在臨床利用中更合乎邏輯的抉擇兩類藥物，本文擬綜述NOAC在血汗管疾病防治中的研討進展。
NOAC起效較華法林快，口服后短時間內施展最大抗凝作用；半衰期短，每天1～2次用藥；藥理作用可預計，無需通例監測凝血性能及調換劑量；與食品和其他藥物間互相作用少。這些藥理學特徵為NOAC提供了療效和安全性的保障，但直接凝血酶壓制劑和Ⅹa因子壓制劑的藥理學特色不盡雷同。
希美加群是第一個口服直接凝血酶壓制劑，它是一種前體藥，在體內經代謝形成美拉加群后施展抗凝作用。該藥易引起肝性能妨害，甚至急性肝性能衰竭導致滅亡。達比加群酯是達比加群的前體藥物，口服經胃腸吸引后，在體內幻化為具有直接抗凝活性的達比加群。酸性環境有利于達比加群酯的溶解吸引，當PH 40時幾乎不溶，因此其膠囊制劑為酒石酸顆粒。希美加群和達比加群酯重要經腎分泌物，用于腎性能不全患者時應謹嚴。
利伐沙班是第一個口服的直接Ⅹa因子壓制劑，藥動學參數不隨年紀、體重、性別、種族而變動。利伐沙班生物應用度高（80 ～100），給藥后2～4 h可快速到達血漿濃度峰值。用藥劑量中約23通過肝臟代謝降解，此中各半經腎分泌物，另各半經糞便分泌物，其余13以活性藥物原型格式由尿液分泌物。阿哌沙班是在雷扎沙班根基長進行組織裝飾牟取的變異體，重要經糞便分泌物，約22經腎分泌物。由于Ⅹa因子壓制劑經多道路打消，只有小部門經腎分泌物，因此減低了對腎性能不全患者的危險（表1）。
二、新型口服抗凝劑的作用機制
直接Ⅹa因子壓制劑高度抉擇性地直接壓制Ⅹa因子，不需AT-Ⅲ因子輔導，既壓制血漿中游離的Ⅹa因子，也能壓制凝血酶原復合物中交融的Ⅹa因子，從而壓制凝血酶的產生，防範血栓形成。直接凝血酶壓制劑通過直接與凝血酶的活性部位相交融而壓制其活性，可壓制溶解的以及和纖維蛋白交融的凝血酶。
在凝血級聯反映中，Ⅹa因子和Ⅱa因運彩 籃球 延長賽子處于內源性和外源性激活道路的共同通路上，通過壓制Ⅹa因子或Ⅱa因子能同時截斷內外源性激活道路。Ⅹa因子位于共同通路的起始，可將凝血酶原（Ⅱ因子）幻化為凝血酶（Ⅱa因子）。1分子Ⅹa因子可催化大概1000分子凝血酶的生成。Ⅹa因子相對于Ⅱa因子可在對照寬的濃度范圍內激活凝血，具有更寬的時間窗。Ⅹa因子作用單一（促凝、致炎），而凝血酶作用相對復雜（如促凝、抗凝、致炎和細胞增殖等），壓制凝血酶具有更多不確認的多效性作用，如對凝血酶的連續壓制可能陰礙止血調控，而抉擇性壓制Ⅹa因子并不陰礙正常的止血性能。
三、新型抗凝劑在血汗管領域的臨床研討證據
抗凝調治在血汗管領域重要用于房顫卒中預防和急性冠狀動脈綜合征（ACS）二級預防。預防房顫患者血栓栓塞，已有研討表示NOAC療效不劣于或優于華法林，出血方面的安全性與華法林相當或是更優。但存在疑問值得臨床大夫注目，如希美加群的肝毒性，達比加群使胃腸道不佳反映危害提升及預防心肌梗死（MI）作用不如華法林，利伐沙班可減低中高危房顫患者的Ml發作率。在ACS二級預防研討中，希美加群療效肯定，但嚴重的肝毒性限制其臨床利用，達比加群和阿哌沙班均未牟取夢想的危害獲益比，只有利伐沙班在Ⅲ期臨床研討中贏得了一定的良好結局。
1．房顫患者血栓栓塞預防：
RE-LY研討對照達比加群110mg和150 mg與華法林療效，結局發明：達比加群110mg的療效不劣于華法林（非劣效性P 0001），大出血危害明顯減低（P = 0003）；而150 mg的療效優于華法林（P 0 001），大出血危害相當（P = 031）。但達比加群易引起消化道不佳反映：與華法林比擬，達比加群150 mg組胃腸道大出血發作率明顯提升（1 51年對102年，P 0001），110 mg組小幅度提升（112年對102年，P = 043）。達比加群組上消化道非出血不佳活動發作率明顯高于華法林組（169 對94，P 0001），此中輕度癥狀者463，中度癥狀者448，癥狀嚴重者89，達比加群組患者因此停藥比例達4（華法林組為17，P 0001），這可能與前文所述達比加群膠囊涵蓋酒石酸顆粒有一定的關系。更主要的是，達比加群組MI危害高于華法林組，與華法林比擬，達比加群110 mg組MI發作率小幅度提升（072年對053年，P = 007），150 mg組明顯提升（074年對053年，P = 0048）。調換研討站點關閉時期無癥狀MI后，辨別出28次另有的活動，事后解析發明達比加群仍有提升MI危害趨勢：達比加群110 mg組（082年對064 年，P = 009），150 mg組（081年對064年，P = 012）。為進運彩 美國職棒一步領會達比加群與MI危害提升的關連性，Uchino和Hernandez匯總解析7項達比加群隨機比較非劣效研討n = 30 514。入選研討包含有2項房顫卒中預防研討、1項急性靜脈血栓栓塞研討、1項ACS研討和3項短期深靜脈血栓形成預防研討，比較藥物包含有華法林、依諾肝素或安撫劑，結局發明：與比較組比擬，達比加群與較高的MI或ACS危害明顯關連（079對119，P = 0 03）。採用校訂的RE-LY研討結局（P = 005）或去除短期研討（研討時間≤1個月，P = 003）后，MI或ACS危害仍然類似。縱然采用多種解析想法和關聯量數，解析結局一致。固然達比加群提升MI或ACS危害的機制尚不清晰，但歷久採用希美加群可使促炎標誌物程度提升，Uchino等以為同類藥物的達比加群也可能會產生某些對動脈粥樣硬化或血栓活動不幸的陰礙。該解析所包含有的7項研討中3項的比較藥物是華法林，而華法林的血汗管獲益作用確切，猜想達比加群可能并非直接提升上述危害，而是與缺乏比較藥物（如華法林）所具有的某些保衛作用有關。
阿哌沙班較華法林更有效減低房顫患者卒中或全身性栓塞發作率，安全性更優，并減低全因滅亡率。ARISTOTLE研討結局顯示：與華法林比擬，阿哌沙班使卒中或全身性栓塞發作率減低21（P = 001），全因滅亡率減低11（P = 0047），且阿哌沙班大出血發作率明顯減低（P 0001）。利伐沙班在非瓣膜病房顫患者卒中和非CNS全身性栓塞預防方面療效不劣于華法林，安全性更好。ROCKET-AF研討顯示：利伐沙班組重要盡頭活動（卒中或全身性栓塞）發作率不劣于華法林組（17年對22 年，非劣效性P 0001）；在安全性人群中，利伐沙班組重要盡頭活動發作率較華法林組明顯減低21（17年對22年，優效性P = 001）。在次要療效盡頭中，利伐沙班組卒中、非CNS全身性栓塞和血管性滅亡復合盡頭活動率較華法林組減低14（311年對363年，P = 0034），非CNS全身性栓塞發作率減低77（004年對019年，P = 0 003）。利伐沙班組大出血和臨床關連非大出血發作率與華法林組相當（149 年對145年，P = 044），但要害器官出血發作率減低31（08年對12年，P = 0 007）、致死性出血發作率減低50（02年對05年，P = 0003）、顱內出血發作率減低33（05年對07 年，P = 002）。利伐沙班組MI發作率有減低趨勢（143對178，P = 0121）。ROCKET-AF研討入選人群為中高危非瓣膜病房顫患者（既往有短暫性腦缺血發生、卒中或全身性栓塞史或有≥2項額外危險因素），平均CHADS2評分35，高于RE-LY和ARISTOTLE研討的平均評分。2012AHA大會公布的ROCKET-AF研討在老年、伴心力衰竭或糖尿病房顫患者的亞組解析結局與總體研討結局一致，這為利伐沙班用于血汗管高危因素的房顫患者提供了加倍堅實的循證支持。
基于以上研討證據，NOAC在新指南中的身份得到顯著增加。2012ES正確比數 運彩C房顫控制指南除舊將NOAC的提名級別增加為與華法林一致（Ⅰ，A）。不過，差異房顫指南對差異NOAC的提名存在著不同。斟酌到對老年患者的陰礙及與其他藥物之間的互相作用，2012ESC房顫控制指南建議對于年紀≥80歲的患者或合并採用互相作用的藥物（如維拉帕米）時，利用低劑量達比加群（110 mg，2次d），而利伐沙班無需調換劑量。由于NOAC都經腎臟分泌物，此中達比加群以腎臟分泌物為重要道路，建議所有服用NOAC，尤其是達比加群的患者都應固定期限檢測腎性能。指南繪出了達比加群與血汗管危害提升的爭議以及達比加群的胃腸道不佳反映，而這些在Ⅹa因子壓制劑的研討中未發明。2012AHAASA口服抗栓藥預防非瓣膜病房顫卒中的科學建議，對伴有中、高危卒中危害的非瓣膜房顫患者（既往短暫性腦缺血發生、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2種危險因素），惟一建議利伐沙班是華法林的合乎邏輯替換抉擇（Ⅱb，B）。
2．ACS二級預防：
REDEEMⅡ期研討評價達比加群預防急性MI后缺血性活動復發的療效和安全性，與安撫劑組比擬，達比加群組大出血或臨床關連非大出血活動發作率呈明顯劑量依靠性升高（P 0001）。而血汗管滅亡、MI或卒中的復合盡頭未見相應獲益，研討被迫終止。旨在評價尺度抗血小板根基上聯用阿哌沙班對ACS患者調治功效的APPRAISE 2研討，大出血活動發作率明顯提升（P = 0001），未見缺血性活動（血汗管滅亡、MI或缺血性卒中）發作率有減低（P = 051），研討提前終止。
ATLAS ACS 2-TIMI 51研討是一項國際多中央、隨機、雙盲Ⅲ期臨床研討，旨在探討口服利伐沙班可否有效減低ACS患者血汗管滅亡、MI和卒中的發作率并考核其出血危害。共納入15 526例高危患者，此中半數有ST段抬起型MI病史，所有患者在尺度調治根基上，隨機分為兩種劑量（25 mg和5 mg，2次d）利伐沙班組或安撫劑組，平均隨訪13個月。結局顯示：與安撫劑比擬，利伐沙班使重要療效盡頭（血汗管滅亡、MI或卒中）發作率減低16（P = 0008）。利伐沙班25 mg，2次d劑量組使血汗管滅亡危害明顯減低34（P = 0002）、全因滅亡危害明顯減低32（P = 0002）。安全性方面，利伐沙班組非冠狀動脈旁路移植術關連TIMI大出血（P 0001）及顱內出血（P = 0009）發作危害均明顯提升，但未提升致死性出血危害（P = 066）。25mg，2次d組致死性出血危害明顯低于5 mg，2次d組（P = 004），是均衡獲益與危害的優化抉擇。ATLAS ACS 2 – TIMI 51研討是比年來ACS二級預防最主要的衝破性進展，它提示在尺度調治根基上聯用利伐沙班能進一步獲益。鑒于研討對象中亞洲人群占15，該研討結局對中國ACS二級預防也有開導代價。2012 ESC STEMI指南初次提名低劑量利伐沙班（25 mg，2次d）用于ST段抬起型MI患者抗凝調治（Ⅱb，B）列，為這類患者提供了新的調治抉擇。
3 差異類型NOAC的不同性：
較為勝利進入臨床的直接凝血酶壓制劑和Ⅹa因子壓制劑戰勝了華法林的一些臨床局限性，但二者之間也存在著不同。2012ESC房顫指南提名的服藥想法為，達比加群和阿台彩線上哌沙班均2次d口服，利伐沙班1次d口服，服用利伐沙班更簡樸便捷，可能允從性更好。在藥理學特徵上，Ⅹa因子壓制劑的生物應用度高，利伐沙班10mg的生物應用度高達100，利伐沙班20 mg隨食品同服時生物應用度亦達100，阿哌沙班也有較高的生物應用度34～ 88；而直接凝血酶壓制劑則較低，達比加群的前體藥物達比加群酯經胃腸道吸引的生物應用度僅5；達比加群重要經腎臟分泌物，禁用于腎性能衰竭患者，而Ⅹa因子壓制劑利伐沙班和阿哌沙班可通過多種道路分泌物，減輕了腎臟累贅；直接凝血酶壓制劑希美加群嚴重的肝毒性在其他新型口服抗凝藥中尚未發明。直接凝血酶壓制劑達比加群的胃腸道出血及非出血不佳反映均較華法林明顯提升；據強生藥品研討與開闢臨床研討匯報顯示，固然胃腸道出血及上消化道出血發作率在利伐沙班（差別為113、072）均較華法林（差別為084、044）升高，但致死性胃腸道出血發作率低于華法林[腸胃道上部（吐血或黑糞癥）：001對006；腸胃道下部：0對001）]，利伐沙班的腹瀉發作率也低于華法林（533對557）。
兩類藥物對血汗管的保衛作用可能差異。Christersson等對直接凝血酶壓制劑（希美加群、達比加群）和Ⅹa因子壓制劑（利伐沙班、阿哌沙班）的研討進行了匯總解析（n = 138948），共涵蓋28個隨機比較研討（希美加群5個、達比加群9個、利伐沙班7個、阿哌沙班7個），包含了關節置換術后VTE預防（13項研討）、VTE調治（5項研討）、房顫患者血栓栓塞預防（6項研討）和ACS調治（4項研討）。結局發明：直接凝血酶壓制劑的冠狀動脈活動危害提升，此中達比加群為明顯提升（P = 0021），希美加群提升不顯著（OR 165；95 CI 056～480；P = 0368）；Ⅹa因子壓制劑使冠狀動脈活動危害減低，此中利伐沙班為明顯減低（P 0001），阿哌沙班減低不顯著（OR 094；95 CI 082～107；P = 0333）。這項解析與前文所述的RELY研討及達比加群7項研討解析結局類似，從而表示，Ⅹa因子壓制劑的血汗管保衛作用優于直接凝血酶壓制劑。針對這一結論，Mak等進行了深入探討：與Ⅹa因子壓制劑比擬，直接凝血酶壓制劑在凝血過程中的作用存在矛盾，它通過壓制凝血酶而于擾凝血酶誘導的蛋白C活化，蛋白C是一種自然抗凝劑，也是凝血酶生成后負反饋體制的一部門，對蛋白C活化的壓制反而增進了凝血過程。Christersson等研討發明歷久口服直接凝血酶壓制劑使MI患者炎癥標誌物程度升高；在未承受阿司匹林調治的房顫患者中，達比加賭球群組血栓前狀態標志物尿11-去氫血栓烷β2程度較華法林組高。據此猜想，血栓形成、炎癥和血小板活化通路之間的某些陰礙可能與Ⅹa及Ⅱa因子壓制劑血汗管保衛作用的不同性關連。
Bauer領會提出動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，已知Ⅹa因子具有對內皮細胞的促炎作用，Ⅹa因子壓制劑利伐沙班可能具有減低炎癥因子程度、改良動脈粥樣硬化的作用。因此，Ⅹa因子壓制劑可能通過阻斷Ⅹa因子施展抗凝作用的同時還具有壓制炎癥、保衛血汗管的作用。壓制凝血酶較易產生反彈現象從而引起不預期的栓塞活動，Hoppensteadt等研討發明直接凝血酶壓制劑達比加群在採用中所觀測到的不佳活動，如MI可能與凝血酶的非抉擇性壓制有關。關于Ⅹa因子和Ⅱa因子的機制以及與血汗管不佳活動危害之間的具體關系尚需進一步研討。
4．NOAC局限性：
（1）沒有拮抗劑，一旦顯露嚴重出血無特異性、針對性調治，也缺乏如NR監測華法林抗凝強度的臨床採用的指標。
（2）研討限于非瓣膜病房顫，初步研討發明對瓣膜病房顫和瓣膜置換術患者血栓栓塞的預防，達比加群的療效與安全性均差于華法林，心臟瓣膜置換術后的血栓負荷重，可能需對Ⅱa與Ⅹa因子雙重拮抗，這是新抗凝藥的局限，是華法林的優勢。
（3）上市時間短，需上市后安全性監測數據。
（4）價錢昂貴。
四、結算
NOAC在房顫患者卒中預防方面顯示療效不劣于華法林，除希美加群的肝毒性和達比加群提升MI危害和胃腸道不佳反映外，出血活動方面安全性良好。在ACS二級預防，利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期臨床研討牟取良好結局的NOAC。但從用藥安全性，Ⅹa因子壓制劑相對于直接凝血酶壓制劑在肝腎妨害和血汗管保衛等方面的優勢為臨床不同凡響人群的抉擇用藥提供了參考。
