慢性髓性白血病CML是一種發作在造血干細胞的惡性骨髓增殖性疾病。重要由于9號染色體與22號染色體易位，產生BCR-ABL混合基因所致。BCR-ABL混合基因編碼的BCR-ABL癌蛋白具有酪氨酸激酶活性，因此針對酪氨酸激酶的靶向調治成為CML的研討熱門。事實證實酪氨酸激酶壓制劑TKI的顯露為CML的調治開創了新紀元。
自2001年一代TKI伊馬替尼IM被批準用于CML的一線調治以來，更強效的二代TKI尼洛替尼和達沙替尼從二線調治逐步向一線調治開拓，而三代TKI伯舒替尼可有效戰勝T315I突變介導的耐藥。面臨TKI的飛速成長，人們不禁要問，TKI究竟可否治愈CML?
一、TKI停藥的臨床研討
目前TKI的歷久用藥計劃在經濟消費、允從性、生涯質量等方面存在諸多疑問。從由於養育或不耐受等來由而短暫停藥的散在病例到世界范圍內的大肆停藥臨床實驗，TKI可否停藥受到了全世界的注目。
1IM停藥研討：
Rousselot等研討了12例服用IM后牟取徹底分子學反映CMR2年以上的患者，停藥后6例50在6個月內發作分子學復發；另有6例在平均隨訪189～24個月后仍然處于CMR。12例患者中10例之前承受過攙和素調治，這可能會導致抉擇偏倚。
法國CML研討組的STIM臨床實驗納入的病例為在IM調治下到達CMR并連續2年以上的患者，此中約50的患者之前沒有承受過攙和素調治。
該研討從2007年7月英格蘭 瑞典 運彩9日至2009年12月17日共納入100例患者，在隨訪時間到達12個月及以上的69例患者［平均隨訪時間2413~30個月］中，有42例61復發，此中40例發作在停藥后6個月內，1例發作在停藥后第7個月，1例發作在第19個月。在12個月時，這69例患者的連續CMR率達4195CI 29～52。復發患者從頭承受IM調治后，16例患者的BCRABL程度有所降落，26例可達連續CMR。
該小組在2011年除舊了其研討結局［5］，以探討IM可否歷久停藥。納入的100例患者的平均隨訪時間為309~45個月，停藥后61例61患者發作分子學復發，此中58例在停藥后的前7個月復發，3例差別在第19、20、22個月復發。停藥后24~36個月的連續CMR率為3995CI 29～48。
澳大利亞的CML8研討始于2006年7月，固然研討病例數較少，但結局與STIM實驗一致。納入的40例患者均保持IM調治3年以上，到達CMR 2年以上。至2012年4月，18例患者停藥后仍處于不亂的CMR，另有22例患者則發作了分子學復發。復發患者對再次服用IM均有反映，并且大部門趕快重獲CMR。
與前面的研討差異，Yhim等研討了IM一線調治CML慢性期患者的停藥場合。納入的14例患者均處在CML慢性期，IM一線調治后到達CMR。之后，IM調治又平均連續323121~724個月，10例714患者在停藥后11~95個月發作了分子學復發。該研討平均隨訪230119~300個月，286的患者在停藥1年后仍然保持CMR。
Takahashi等回溯性解析了日本43例停用IM 6個月以上病例，發明19例44顯露分子學復發，24例56停藥后仍處于不亂的CMR。通過Kaplan-Meier法估算5年的無復發作存率為47。
大批研討證明了IM在某些患者中安全停藥的可行性，然而約50的患者停藥后發作分子學復發。因此Legros等進行了二次停藥的試探。病例納入尺度為①CML患者共承受IM調治至少3年，曾保持CMR至少2年；②第1次IM停藥后分子學復發；③從頭服用IM后再次到達CMR至少1年。
共納入16例患者，第2次停藥后的結局分為2組：第一組患者12例，75在IM第2次停藥平均211~19個月后趕快發作分子學復發；第二組患者4例，25在第2次停藥后平均隨訪的3215~53個月內均沒有失去重要分子學反映MMR。該研討表示IM在部門患者中存在第2次停藥的可能。
2二代TKI停藥研討：
跟著尼洛替尼和達沙替尼的漸漸推銷，二代TKI可否停藥的疑問也備受注目。
Ross等觀測了3例IM調治失敗后利用達沙替尼贏得不亂CMR的患者，2例患者在停用達沙替尼12個月后仍維持CMR，1例患者在停藥后4個月發作分子學復發，再次服用達沙替尼后3個月重獲CMR。
法國CML研討組采用與STIM類似的實驗設計進行了二代TKI停藥的研討。16例CML慢性期患者贏得不亂的未監測到的微微殘留病UMRD后，停用達沙替尼或尼洛替尼。停藥后平均41~5個月時3125的患者喪失MMR。其余11例患者在平均隨訪137~20個月時仍在停藥，并且10例存在不亂的UMRD或者極低程度的BCR-ABL轉錄本。該研討表示在嚴峻的分子生物學監測下，贏得UMRD的患者可以停用二代TKI。顯露低于MMR尺度的可檢測到的殘留病不一定前兆CML復發，也不會陰礙停藥，但CML終極可否復退回需歷久隨訪來驗證。
目前的TKI研討的樣本量缺陷，隨訪時間不夠，因此關于TKI停藥的疑問還需求大肆多中央的臨床實驗來進一步謎底。
二、TKI停藥人群的篩選
斟酌到約各半的患者停藥后復發，確認哪些因素或許陰礙停藥后CMR的不亂性是篩選停藥人群的要害。
在Rousselot等早期的研討中，由于樣本量較小，對停藥后復發關連因素的探究并沒有發明復發與非復發兩組間的明顯不同，只提示非復發組有更趕快到達BCR-ABL陰性的偏向性非復發組85個月對復發組11個月，P=005。該實驗大部門患者前期承受過攙和素調治，可能存在抉擇偏倚而陰礙到攙和素前期曝光的潛在作用。
法國的STIM研討也沒有提示攙和素前期調治對停藥后復發危害的陰礙。該研討結局顯示Sokal評分低危、IM調治5年及以上的患者停藥后更輕易保持CMnba 韻采R。澳大利亞的CML8實驗［6］表示非高危的Sokal評分以及至少1年以上的攙和素前期調治提示較低的復發危害。
而在Takahashi等的研討中，IM調治時間和總劑量、前期是否承受攙和素調治及停藥前CMR的連續時間在復發與非復發組間不同均具有統計學意義P值差別為00228、00042、00102、00025。此中，IM總劑量及前期是否承受攙和素調治可以孑立預計停藥后12個月內分子學復發危害。復發與患者年紀、性別、Sokal評分、IM每天劑量、是否聯用攙和素、初次達CMR的時間等則無明顯關連性。
第一個考核亞洲人群停用IM的前瞻性研討［12］表示CMR的連續時間與歷久的無藥存活關連，其單因素解析與多因素解析不同均有統計學意義P值差別為0027和0014。
該研討組還發明復發組外周血中的CD38+T細胞明顯提升24對-24，P=004。從頭用藥組的CTL有升高趨勢，這提示CTL的提升與從頭用藥的必須性關連。該研討解析了40例患者，平均隨訪時間為1552~18個月。想要確認免疫反映與CMR確實切關系，需求更永劫間的隨訪和更大的樣本量。
三、TKI聯盟用藥
盡管Roeder［13］、Lenaerts等［14］猜想歷久的TKI調治可以根除CML，但多數研討者還是以為TKI對白血世足現在比分病干細胞LSC無殺滅作用，停藥后的復發不能避免［15-17］。既然TKI的單藥調治存在著種種迷惑，那麼以LSC為靶向的TKI聯盟用藥可否解決我們的掛念呢？
在IM之前，以攙和素為根基的調治是CML慢性期早期調治的金尺度。TKI與攙和素合用的理論根基包含有：TKI通過壓制BCR-ABL激酶活性，從而加強alPHa;-攙和素受體-Ⅰ介導的抗細胞增殖和促凋亡作用。而攙和素可以激活靜止期的干細胞，使之進入活潑的細胞周期，提升對TKI的敏銳性，耗竭干細胞從而加快治愈。
法國的SPIRIT研討證明IM與長效攙和素的聯盟用藥可以明顯提高CML慢性期患者的分子學反映率。療程過份12個月的患者比12個月及以下的患者反映率更高。由于該實驗中很多患者不耐受，攙和素的劑量從起初的每周90μg調換為45μg。
Nordic CML研討組採用的長效攙和素劑量為每周50μg，得到了與SPIRIT相似的結局：聯盟組12個月的MMR率與IM單藥調治組比擬明顯提高82對54，P=0002，MMR率跟著調治時間的延伸而提升12周的MMR率為67；12周的MMR率為91。
此外,還有研討表示攙和素有助于TKI停藥后分子學反映的保持。Carella等匯報了5例IM調治后到達CMR的患者，他們均因IM不耐受而停藥，之后採用低劑量的攙和素獨自調治都勝利地保持了CMR。隨后Burchert等研討了IM和攙和素聯盟用藥作為誘導調治，攙和素單藥作為保持調治的功效。
在IM停藥后的平均2405~40年內，7520例中15例仍然處于緩解。IM停藥2年后，在攙和素的作用下到達CMR的患者由停用初的2例提升到了5例。其余5例患者在0402~08年內復發。
三氧化二砷在急性早幼粒細胞白血病的高超療效使得這種曾經用于CML調治的老藥從頭進入人們的視野。有研討表示砷劑與IM合用可以加強IM的細胞毒性作用，聯盟用藥功效優于任何一種藥物的獨自療效。
Pandolfini等通過抗PML抗體染色發明877的CML慢性期患者存在PML的高表白，并且PML重要在CD34+細胞中表白，而在分化的中性粒細胞中幾乎不表白。此外，PML程度的高矮與臨床結果關連：PML低表白的患者群比高表白的患者群佔有更高的CMR率及徹底細胞遺傳學反映CCyR率。進一步研討證實PML對于CML干細胞的保持不能或缺。PML陰性的LSC跟著時間的延伸而耗竭，并且在移植的小鼠體內不可觸發CML。三氧化二砷可以減少PML表白，使干細胞從靜止期進入活潑的細胞周期，加強化療藥物對干細胞的促凋亡作用，終極清理LSC。
除了上述壓制干細胞自我除舊的藥物，有研討表示TKI可以誘導細胞自噬，保衛CML干細胞。氯喹作為一種自噬壓制劑，與TKI合用可以提高TKI的殺傷力，提升細胞滅亡,也是LSC靶向聯盟用藥的一種潛在計劃。
四、TKI停藥的可能理論根基
為了更好地辯白TKI停藥后CML患者牟取的歷久緩解，Melo等［28］繪出了3個概念模子：干細胞清理、干細胞耗竭和免疫管理。這3個模子并非互相排擠，可能在差異患者中存在著差異的作用機制。
1干細胞清理：
IM調治的CML患者的定量PCR結局展示雙期反映［29］。BCR-ABL初期的趕快降落反應了對IM敏銳的成熟CML細胞的清理，而第二相的平緩降落反應了對IM不太敏銳的CML粒-巨噬祖細胞池的慢慢清理，第二相的慢慢清理還提示細胞的凋亡可能依靠于細胞周期。通過一個細胞周期依靠的干細胞清理動態模子，Roeder等猜想假如沒有耐藥發作，延伸IM的調治時間或許治愈疾病，IM與刺激干細胞增殖的藥物合用可以加快治愈。
在干細胞清理模子中，TKI的連續調治可以使不成熟的CML細胞被漸漸清理，停藥后的復發危害與調治時間及CML干細胞和早期祖細胞的藥物敏銳性有關。該模子中，針對LSC的靶向調治對于減低復發危害尤為主要。
2干細胞耗竭：
在干細胞群中，細胞因子和細胞間質的調節作用使足量的干細胞保持自我除舊以擔保歷久的造血性能。對單個細胞而言，則存在繼續分化從而喪失增殖潛能的可能。由于CML干細胞數相對較少，很可能在診斷前或者調治初已經耗竭。Lenaerts等採用的數學模子遵循Moran動力學并斟酌到了造血干細胞劃清界限和分化的隨機性，模仿證明大部門患者的LSC在確診前就已經耗竭。因此，對TKI敏銳的白血病祖細胞成為CML調治的重要目的。
在干細胞耗竭模子中，對CML成熟細胞壓制充足長的時間，所有患者都有望治愈。停藥后復發危害與CML細胞及祖細胞的清理有關。
3免疫管理：
CML的多種調治計劃都表現了免疫管理作用。自體造血干細胞移植聯盟異體淋巴細胞輸注提高了移植療效，表現了T細胞的主要作用。攙和素調治的患者中，臨床療效與粒系關連抗原特異的CTL的顯露有關。達沙替尼調治的患者體內存在T細胞克隆增生，并與其高超的療效關連。
在免疫管理模子中，TKI引起的微微殘留病MRD程度的降落足以戰勝T細胞無反映性，加強自體免疫反映，壓制CML克隆，但并不可將其徹底清理。停藥的復發危害與CML細胞的免疫反映及固有免疫原性有關。
五、CML治愈尺度的探討
在大批的TKI停藥研討中，部門患者在停藥后有限的隨訪時間內一直處于不亂的CMR，那麼這些患者是否真正治愈了呢？
CML8的研討人員采用了高度敏銳的PCR來檢測BCR-ABL的DNA程度，并發明停藥后所有維持不亂CMR的患者都至少一次檢測到過MRD。同樣地，在二代TKI的停藥研討中，停藥后仍然維持CMR的患者也可以檢測出MRD的存在。這些可以檢測出MRD卻保持著CMR的患者，他們可能終極復發，也可能不依靠TKIufc 280 台灣時間而一直保持CMR。
Mahon等以為IM停藥后分子學復發起源于連續存在但受監測前提限制而不可測出的白血病細胞，因此推論提高監測的敏銳性可以更好地篩選停藥人群。不過他們在接下來的實驗中發明提高監測的敏銳性并不可預計IM停藥后的復發場合，MRD的存在并不一定導致CML復發。
因此，想要答覆這些患者是否被TKI治愈這個疑問，我們需求先從頭思索什麼是CML的治愈。CML的治愈尺度是什麼？CML的治愈是否等于MRD的完全清理？
為了去除極微微的復發可能，MRD的完全清理意味著CML的絕對治愈。不過在臨床實踐中，由于監測專業的限制，這種治愈尺度并不能行。縱然此刻公認的唯一可以治愈CML的異基因造血干細胞移植也無法擔保MRD的完全清理，並且也可能在幾十年以后復發。
此外，在康健人中也可能檢測出BCR-ABL轉錄本。因此或許安全停藥并最小化復發可能的臨床治愈尺度能夠更顯得合乎邏輯。假如TKI調治后疾病復發或者進展的概率和干細胞移植后的一樣小，那麼MRD的完全清理就沒那麼必須了。假如干細胞耗竭假說準確的話，我們只需求歷久管理住疾病，疾病自身就可能緩慢消亡了。
六、結算
TKI停藥的臨床研討證實了TKI在部門人群中停藥的可行性。斟酌到各半以上的復發率，探究停藥后復發的危險因素，篩選拔適宜停藥的人群尤為主要。停藥后維持不亂CM運彩世足線上投注R的患者中仍可檢出MRD，提高監測的敏銳性并不可預計停藥后的復發場合，這些都提示MRD的存在不一定導致CML復發。
因此，CML的治愈尺度值得進一步探討。以LSC為靶向的多種的TKI聯盟用藥計劃也為CML的治愈提供了可能，然而想要完全治愈CML，還需求對干細胞的生物學特徵及藥物的作用機制作進一步研討。也許我們離CML的治愈并不迢遙。
