進入21世紀后，跟著肺癌驅動基因研討的逐步深入，肺癌靶向調治已贏得較大進展。依據分子標志篩選特定的疾病人群，利用阻斷此標志的化合物來壓制腫瘤生長已成為調治肺癌的新思路。我們處于肺癌靶標檢測和靶向調治如火如荼的時代，通過開闢靶向壓制癌癥特異突變基因的藥物，比年來有領會驅動基因并承受響應靶向調治的遷移性非小細胞肺癌NSCLC的中位存活已達35年。目前已知的具有明顯分子特征的標志有表皮生長因子受體EGFR突變、間變性淋巴瘤激酶ALK突變和ROS1突變等。然而發明新的可應用的驅動基因一直是研討的熱門。本文重要交融2013年美國ASCO年會對NSCLC新興靶標檢測和調治手段調治的進展作一簡樸簡介。
一、EGFR-TKI一線調治
Afatinib為不能逆ErbB家族阻斷劑，可以阻斷EGFRErbB1、HER2ErbB2及ErbB4信號傳導。LUX-Lung3實驗已經領會，EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌NSCLC一線afatinib調治療效優于培美曲塞+順鉑DDP。2013ASCO年會匯報來自中國的LUX-Lung6的研討結局，該項隨機比較Ⅲ期臨床實驗入組目前最大樣本量EGFR突變陽性肺腺癌患者364例，對照一線afatinib實驗組和吉西他濱+卡鉑GC，比較組的療效。此中實驗組242例，比較組122例。實驗結局表示實驗組重要盡頭無進展存活PFS明顯延伸110個月對56個月，HR=028，P=00001，所有亞組解析均為陽性，實驗組客觀有效率ORR，669對230，P=00001和疾病管理率DCR，926對762，P=00001均有明顯不同。基于43活動的總存活OS解析顯示，兩組無明顯不同HR=095，P=07593。患者對afatinib調治耐受性良好。這也再一次證實EGFR突變陽性晚期NSCLC進行一線EGFR-TKI療效較優。
二、EGFR-TKI二線調治
目前，厄洛替尼和多西他賽為晚運動賽事投注期NSCLC二線尺度調治，但由于BR21研討是將二線厄洛替尼與最佳支持調治進行對比，因此日本學者在DELTA研討中直接對照了二線尺度調治厄洛替尼和多西他賽調治晚期NSCLC，此中150例入組厄洛替尼組EGFR野生型109例，151例入組多西他賽組EGFR野生型89例。當不斟酌EGFR突變時，兩組中位PFS和OS無分別；但對于EGFR野生型患者，厄洛替尼組和多西他賽組PFS差別為13個月和29個月HR=144，P=0013，兩組OS無分別。該研討正面答覆了困擾人們許久的一個疑問，即對于EGFR野生型晚期NSCLC，二線多西他賽調治優于厄洛替尼。
假如說DELTA研討入組時對EGFR基因狀態未加抉擇，那麼來自中國的CT0806研討則對該疑問進行了領會的說明。該項多中央、隨機比較Ⅱ期研討共入組157例EGFR野生型晚期NSCLC患者，對照了二線吉非替尼81例和培美曲塞76例的療效。培美曲塞組PFS48個月對16個月，HR=051，P00001、ORR147對133，P=0814和DCR613對320，P0001均優于吉非替尼，OS數據尚不成熟。該研討加倍領會證明，在EGFR野生型晚期NSCLC二線調治中，培美曲塞優于吉非替尼。
上述兩項研討是對EGFR-TKI二線調治的從頭定位，再一次表示對于EGFR突變檢測有主要意義。
三、EGFR-TKI療效預計
EGFR-TKI的敏銳指標及療效預計疑問在臨床中本已極度領會，但仍有學者進行試探。意大利PROSE研討試探了蛋白質組學檢測預計EGFR-TKI的療效。研討將患者血漿進行MALDI質譜解析，依據8個質譜峰將患者分為VeriStart GoodVS-G或VeriStrat PoorVS-P組。既往研討證明，VeritStrat調治前分型與EGFR-TKI調治OS有關，而與化療無關。PROSE研討目的人群為既往承受一線含鉑計劃化療的晚期NSCLC患者，每組患者1∶1隨機承受化療培美曲塞或多西他賽，129例或厄洛替尼靶向調治134例。此中化療組97例進行EGFR突變檢測，6例突變，而厄洛替尼組93例進行檢測，8例突變。PROSE研討是首項完整的前瞻性標志物分層的研討，證明調治-標志物交互作用。VS-P組患者30~35化療預后優于厄洛替尼，VS-G組患者65~70運彩世足分析厄洛替尼與化療存活類似。固然血漿蛋白質組分型對EGFR野生型或未知的NSCLC二線調治有開導意義，但對患者血液進行復雜的蛋白質譜解運彩 受讓分析，其臨床利用遠景值得懷疑。
FAST ACT2研討是一項在一線吉西他濱鉑類化療間歇期d15~d28參加厄洛替尼調治晚期NSCLC的安撫劑隨機比較多中央Ⅲ期臨床研討。2013年ASCO年會報道了FAST-ACT2研討通過血漿檢測EGFR突變的結局，共224例患者的血漿進行了EGFR突變檢測，檢測想法為cobas EGFR blood test試劑盒，結局顯示血漿檢測和石蠟結構EGFR突變的陽性陰性預計值差別為936873和86130151，總一致性為88198224，血漿檢測的敏銳性為776990，特異性為96129134，血漿EGFR突變陽性患者承受聯盟調治的中位PFS為138個月，獨自化療為61個月。
四、ALK基因重排
ALK基因重排在NSCLC中的意義已為人們熟知，發作率約3~7。ALK重排NSCLC患者對克唑替尼crizotinib敏銳，ORR為60，中位PFS為8~10個月，大多數患者1~2年內顯露耐藥，中樞神經體制復發多見。耐藥機制有多種，如ALK耐藥突變L1196M及旁路替換等。
LDK378是抉擇性ALK壓制劑，前期研討證明對crizotinib耐藥的EML4-ALK基因突變如L1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有壓制作用。2013ASCO年會匯報的多中央Ⅰ期臨床實驗，入組131例ALK重排的惡性腫瘤患者，包含有123例NSCLC。59例辦妥劑量爬坡，確認LDK378的最大毒性劑量為750mg一天一次。在88例可評價的NSCLC患者中，ORR為70，此中64例crizotinib耐藥患者的亞組解析顯示ORR為73。LDK378療效連續時間為74個月，78的療效保持過份6個月。NSCLC患者中位PFS為86個月。最常見的副作用為惡心、腹瀉及乏力。研討以為，LDK378對于多種ALK突變陽性的NSCLC有效，包含有crizotinib耐藥患者，無論其有無耐藥突變。LDK378關連的Ⅱ期和Ⅲ期臨床實驗即將展開。
五、ROS1基因重排
作為NSCLC的亞群，ROS1受體酪氨酸激酶基因重排對crizotinib敏銳，在NSCLC中發作率約為17。2013ASCO年會研討者對crizotinib調治ROS1重排NSCLC繼續進行了增補匯報。共有33例ROS1陽性NSCLC患者入組，31例承受crizotinib調治，在25例療效可評價患者中，ORR為56，8周和16周DCR為76和60。中位PFS尚未到達，由於60的患者仍在隨訪中，6個月PFS率為71。重要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。固然該研討仍在繼續，但足以說明crizotinib調治ROS1陽性NSCLC有效。
六、BRAF V600E突變型
BRAF V600E突變陽性NSCLC約占NSCLC的16，尤見于腺癌。既往研討表示，V600E突變陽性者預后較差。BRAF激酶壓制劑dabrafenib勝利的案例起初見于白色素瘤的調治。2013ASCO大會匯報了Ⅱ期臨床實驗BRF113928的中期解析結局。該實驗為單臂研討，入組25例Ⅳ期一線化療進展的NSCLC，BRAF V600E突變陽性，此中12例仍在服藥，13例已停藥。起初入組的20例患者經療效確定后ORR為40，DCR為60，中位療效連續時間為84天。最常見的副作用包含有關節痛、背痛、頭痛、乏力、發燒等。該研討初次證明BRAF壓制劑dabrafenib對于BRAF V600E突變型NSCLC有效。這直接導致研討擴張樣本量并將該藥推向一線調治。該研討顯然引起了人們極大的嗜好。
七、血管壓制劑
Nintedanib為口服血管緊壓制劑，靶向壓制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRalPHa;β及RET。2013ASCO年會匯報的一項Ⅲ期隨機比較雙盲研討LUME-lung 1入組1313例晚期NSCLC患者，隨機承受nintedanib或安撫劑聯盟多西他賽二線調治。結局顯示，實驗組和比較組中位PFS差別為34個月對27個月P=00019，
OS差別為101個月對91個月P=0270。亞組解析發明，對于腺癌患者，實驗組和比較組中位PFS差別為40個月和28個月P=00193；OS差別為126個月和103個月P=00359。對于鱗癌患者，實驗組和比較組中位PFS差別為29個月和26個月P=002；OS差別為86個月和87個月P=08907。該研討終極證明多西他賽聯盟nintedanib可明顯延伸患者PFS，并且可明顯延伸腺癌患者OS。該結局對于肺癌抗血管生成藥物來說值得進一步試探。
與LUME-lung 1研討設計類似，多中央隨機雙盲Ⅱ期臨床研討LUME-lung 2對比了nintedanib或安撫劑+培美曲塞二線調治非鱗癌NSCLC的療效。但結局好像并沒有那麼鼓舞。該研討中期解析發明無效結局后，被提前終止。然而實驗組353例和比較組360例PFS差別為44個月和36個月P=004，DCR為61和53P=0039。兩組OS和有效率RR無明顯不同。
八、熱休克蛋白Hsp90壓制劑
Ganetespib是新的二代熱休克蛋白Hsp90壓制劑，單藥調治ALK+及BRAF突變NSCLC有效。單藥或與多西他賽聯盟利用耐受性良好。與其他二代Hsp90壓制劑比擬，ganetespib視覺妨害較小。2013ASCO年會報道的一項Ⅲ期隨機比較臨床實驗GALAXY-1，對照了ganetespib或安撫劑聯盟多西他賽二線調治晚期NSCLC的療效。結局顯示，ganetespib組和比較組ORR為19和13；中位PFS為45個月和32個月P=0038。研討依據患者確診疾病晚期的時間運彩 鎖盤分為大于和小于等于6個月兩組。從頭解析后發明，確診時間6個月的患者實驗組ORR20對15、PFS54個月對34個月，P=00041及OS107個月對64個月，P=00093明顯優于比較組。該研討尚未發明領會的標志物，結局尚待進一步證明。
九、NTRK1基因混合
美國科羅拉多大學腫瘤中央德貝勒Doebele傳授為中央的研討隊伍發明，NTRK1基因混合可能是肺癌新的調治靶標。該研討隊伍應用第二代測序專業NGS檢測了36例EGFR、KRAS、ALK和ROS1全陰性的肺腺癌腫瘤結構，并利用熒光原位雜交FISH專業在另一組61玩運彩的朋友例全陰性的樣本中進行了篩選。對表白新的NTRK1基因混合的細胞進行了幻化和藥理學壓制解析。結局表示，在2例腫瘤樣本中鑒定出含有由NTRK1編碼的TrkA激酶組織域的基因混合，包含有MPRIP-NTRK1M21；N14和CD74-NTRK1C8；N12混合。即時集合酶鏈式反映RT-PCR驗證了mRNA的表白和混合部門確實認，FISH解析檢測到NTRK1基因關連的斷裂5’3’信號。第3例樣本由FISH解析確定。將MPRIP-和CD74-NTRK1克隆并表白于NIH3T3和BaF3細胞顯示，TrkA激酶組織域激活和幻化。應用候選泛Trk壓制劑ARRY-772、-523、-470、CEP-701以及克唑替尼crizotinib處置表白NTRK1基因混合的細胞，減低了混合蛋白的磷酸化，并壓制了細胞的增殖。用克唑替尼調治含有MPRIP-NTRK1基因混合的患者可導致稍短暫的腫瘤縮小。該研討用NGS或FISH確認了肺腺癌的一種新的基因混合，即NTRK1混合，進一步關于NTRK1混合在肺癌中的發作頻率和特征的研討正在進行中。
