多發性骨髓瘤（MM）是一種常見的血液體制惡性腫瘤，以終末分化的漿細胞克隆性增生為特征，可引起全身多臟器性能妨害，重要體現為骨質損壞、腎妨害、血虛、高鈣血癥及沾染等。
而MM骨病（MBD）作為其重要的并發癥，嚴重陰礙患者的存活質量，與疾病的預后深厚關連。MBD以破骨細胞（OC）活性加強及成骨細胞（OB）性能受壓制致廣泛骨質溶解為特征。
而骨質溶解及骨質重吸引使骨髓微環境中的多種細胞因子開釋又可增進MM細胞生長，從而在腫瘤進展與骨質損壞間形成惡性輪迴。
縱然很多患者在有效調治到達徹底緩解后，骨髓運彩盤口分析中已檢測不出MM細胞且OC活性已經被壓制，其骨質損壞依然存在甚至繼續進展，這與成骨細胞性能連續受抑深厚關連，因此了解成骨細胞在MBD中的作用及其受抑機制，有助于延緩MM及其骨病的進展，改良患者生涯質量，延伸存活期。
一、MBD中成骨受抑機制
成骨細胞與脂肪細胞、軟骨細胞等均由骨髓間充質干細胞分化而成，與破骨細胞、骨髓微環境中不同種類細胞因子共同調節骨代謝。在MBD中，MM細胞可直接提升OB凋亡，減少成骨。
另一方面，骨髓微環境通過其間的不同種類細胞因子及細胞與基質間的互相作用，在MM細胞的生長發育、免疫紊亂及耐藥性方面施展主要作用，且能通過減少OB數目，壓制其性能介入MBD形成。
1細胞間接觸在成骨受抑中的作用：
Runt 關連轉錄因子2（Runx2）或稱核心交融因子（Cbfal），屬于runt 域基因家族的轉錄因子。比年來研討發明因其能激活與發動間充質干細胞（MSC）向OB分化并調節OB的成熟，被作為OB特異性轉錄因子和OB分化的要害因子。
MBD中，MM細胞可通過與骨祖細胞直接接觸阻斷Runx2的活性，減少早期成骨細胞前體-成纖維細胞集落形成單元（CFU-F）和成骨細胞前體進一步分化的產品——成骨細胞集落形成單元（CFU-OB）的數目而壓制新骨形成。
這種細胞間的直接接觸涉及MM細胞外表的分子極遲反映抗原（VLA-4）與成骨祖細胞上血管細胞黏附分子（VCAM-1）間的互相作用，Roodman通過用抗VLA-4 抗體中和作用削弱了MM細胞對Runx2Cbfal 活性的壓制效應驗證了上述意見。
此外，Runx2 還可通過調節osterix 對早期成骨細胞進行調節。osterix是一種成骨轉錄因子，Baek 等在研討新生的OSX（–）小鼠骨骼標本中，未見骨小梁形成及骨質礦化，但OB 的增殖與分化卻未受陰礙，提示osterix 重要通過陰礙OB性能起作用。
2可溶性因子在成骨受抑中的作用：
除了細胞間的直接接觸，MM細胞還可分泌多種水溶性因子壓制成骨，包含有Wnt通路壓制因子、腫瘤壞死因子-β（TGF-β）超家族、趨化因子及多種白細胞介素。
（1）Wnt 通路壓制因子：
經典的Wnt 通路由W運動彩場中nt3a通過與細胞外表受體Frz（Frizzled 家族）和低密度脂蛋白受體關連蛋白5（LRP5）交融，調節β連鎖蛋白（β-catenin）或鈣依靠的細胞內信號傳導道路，增進OB的分化及性能。
DKK1由MM 細胞產生，一方面通過經典Wntβ- catenin道路壓制RUNX2活性而壓制成骨，另一方面，DKK1可壓制OB分泌骨保衛素（osteoprotegerin，OPG），并提升RANKL 的分泌。
RANK RANKLOPG體制［細胞核轉錄因子-κB（NK-κB）受體激活蛋白及其配體，護骨素］是調節破骨細胞活化的要害道路。DKK1即引起RANKLOPG比例變動，通過刺激破骨間接壓制新骨形成。
但Giuliani等證明盡管有溶骨性病變的MM患者骨髓和外周血中監測到的DKK-1較無溶骨性病變的患者高，但其β-catenin激活狀態不同并無統計學意義，因此DKK1 是否通過Wnt 經典道路（Wntβ-catenin）施展作用還有待進一步研討。
Giuliani 還提出只有高程度的DKK1才可以產生對Wnt通路的壓制作用，而MM患者瘤細胞所產生DKK1的量并缺陷以壓制Wnt，因此此中是否涉及通過非經典Wnt通路對成骨細胞產生陰礙還有待進一步研討。
硬化蛋白（sclerostin）作為Wnt和BMP的壓制物，在MM患者骨髓上清中的程度明顯高于正常比較組及意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）患者，并與β2微球蛋白（β2-MG）程度和國際預后分期體制分期（ISS 分期）呈正關連，與OB標志物堿性磷酸酶（ALP）程度和患者存活期呈負關連。
目前以為硬化蛋白重要是壓制β-catenin通路，使其磷酸化并被蛋白酶降解而壓制成骨細胞發作。在MM細胞存在時，硬化蛋白的中和抗體可使β-catenin 在胞質中積聚并終極覆原OB分化。
此外，硬化蛋白還可調節RANKLOPG體制的均衡，在MM 介導的OBOC失衡中施展主要作用。除了DKK1和硬化蛋白，分泌型卷曲蛋白23（SFRP23）也由MM細胞產生，在有溶骨性病變的MM患者骨髓上清中高表白，亦可以通過壓制Wnt而壓制成骨細胞分化。
（2）趨化因子和白細胞介素：
趨化因子CCL3 又稱巨噬細胞炎性蛋白（MIP-1alPHa;），屬于C-C趨化因子家族，重要由單核-巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞及B細胞產生，重要與細胞黏附與轉移有關。在MM患者骨髓中，CCL3 重要由MM細胞在成纖維細胞生長因子3（FGFR3）調控下激活膜受體酪氨酸蛋白激酶信號通路（RAS-MAPK信號通路）產生。
因此含有t（4；14）致FGFR3 過度表白或含有RAS 突變的患者是CCL3的重要作用目的。除此之外OC、OB及MSC也可產生一定量的CCL3。
既往研討表示CCL3 在MBD中作為破骨細胞形成的有效興奮劑，與其受體CCR1 及CCR5交融后通過劑量依靠性道路刺激破骨細胞前體（pOC）形成，增進OC 分化與活化。
該作用重要通過提高OB 及MSC 中RANKL的表白來實現，且CCL3 可介入骨髓微環境中破骨細胞的征集和分化。
Choi 等最先報道大部門MM細胞系上清及伴溶骨性病變的MM患者骨髓上清中CCL3 程度上升，并與腫瘤負荷、骨病的嚴重水平呈正關連，高程度的CCL3是患者預后不佳的一項指標。最新的研討表示CCL3同樣在壓制成骨細胞方面施展主要作用。
Vallet 等證明CCR1及CCR5也表白于OB外表，并跟著OB的分化成熟表白提升，因而提出CCL3重要陰礙成熟OB的性能而非OB分化過程，它能減少OB介導的骨質礦化，壓制骨鈣素（OCN）的表白。
這種作用重要通過細胞外調節蛋白激酶（ERK）信號道路及osterix來調節。而Hoshino等通過體外試驗表示CCR1（–）的小鼠固然成熟OB的標運彩初盤志物骨鈣素表白程度降落，但OB早期標志物，如骨黏連蛋白（Osteonectin）、骨橋蛋白（Osteopontin）表白上升，提示CCL3 在OB 分化中的作用依然不容無視。
其他炎性細胞因子，如TNF-alPHa;通過上調孑立生長因子（Gfi-1）的表白降解NF-κB 的壓制物Ⅰ-κB，激活NF-κB，從而壓制RUNX2，陰礙早期OB 的增殖，誘導成熟OB 的凋亡。
TNF-alPHa;還可增進IL-6 的分泌，提升腫瘤負荷。IL-3 可以通過刺激CD45+的單核巨噬細胞壓制BMP-2 介導的成骨分化。IL-7 亦可通過下調RUNX2施展成骨壓制作用。
（3）TGFβ超家族：
TGFβ超家族中，有很多可溶性因子介入OB的分化調節，如BMP-2，重要通過SMAD1 及遠端缺失同源盒5（DLX-5）對OB分化起正調節作用。
而有些家族成員，如激活素A（Activin A）和TGFβ則施展相反的作用。Activin A 通過與其ⅠB 型受體（Activin – 運彩 民雄like kinase 4，ALK – 4）交融引起SMAD-2 磷酸化，通過SMAD蛋白家族的共傳導分子SMAD-4 的核遷移信號轉導性能，壓制DLX-5基因表白。
而DLX-5 可以增進osterix 基因表白，這一過程終極導致骨生成反常。此外，DLX-5 還是β-catenin 通路的共靶點，Wnt10a、BMP-2、Activin A均可作用于DLX-5 調節成骨細胞代謝。
在MM患者中，Activin A并不由MM細胞直接產生，但MM 細胞可刺激BMSC 使其生成Activin A，Terpos 等研討發明MM患者中高程度的Activin A與ISS分期、廣泛的骨質損壞、存活期收縮關連，且可以提升疾病復發。
TGF-β可通過RUNX2和DLX-5 道路壓制BMSC及前成骨細胞向OB的分化，使骨質礦化減少，這一作用通過在MM患者骨髓上清或MM 細胞系上清中參加TGF-β 壓制劑SB431542后骨質礦化提升得到了證明。
肝細胞生長因子（HGF）由OC產生，在OC及OB上均有其受體。HGF以旁分泌方式與OB交融可增進OB增殖，以自分泌方式與OC 交融增進OC 增殖與轉移。MM患者中HGF 表白上升，可以壓制BMP-2介導的成骨，通過阻斷SMAD既壓制RUNX，也陰礙osterix 轉錄，并可使BMSC停留在未分化階段減少骨質形成。
（4）Eph 信號通路：
Eph（erythropoietin- producing hepatocyte kinases）受體是酪氨酸蛋白激酶受體家族中最大的亞家族，ephrin（Eph receptor interacting proteins）是其配體，Eph 和ephrin都是膜交融蛋白，它們之間的信號傳導依靠于細胞間接觸。
在OB、OB前體細胞及MSC外表重要表白EphB4、ephrinB2；OC外表重要表白ephrinB2。ephrinB2和EphB4 可互相激活而磷酸化。
Zhao 等最先發明Ephephrin 可通過雙向信號通路調節OBOC均衡：ephrinB2 激活OB外表EphB4 為正向信號，通過壓制Ras 低分子量GTP酶RohA使成骨前體細胞內的成骨分化標志物表白加強，增進成骨細胞分化；EphB4激活OC外表ephrinB2為反向信號，通過壓制c-Fos-NFATc1轉錄級聯反映（負反饋）壓制破骨細胞分化和生成。
Pennisi 等研討示MM患者的MSC及骨細胞低表白Ephephrin，對新骨形成產生陰礙。在體外SC-hu模子中，用嵌合ephrinB2-Fc 可刺激新生血管形成、成骨細胞活化及新骨形成，用EphB4 處置則可壓制血管形成，減少破骨細胞活化，壓制腫瘤生長。
二、MBD成骨受抑靶向調治進展
在MBD中，提升成骨細胞數目、增進成骨對壓制MM進展有積極作用。一方面OB可產生大批小型富含亮氨酸的蛋白多糖（SLRP），其核心蛋白多糖（decorin）能壓制腫瘤生長。
阻斷decorin 的表白，可以減少OB對MM細胞的壓制作用，而與其從頭交融后可直接導致MM細胞凋亡。這可能與decorin 直接活化門冬氨酸特異半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）并上調P21，增進MM細胞凋亡有關。
另一方面，OB提升可使骨髓微環境中骨髓瘤細胞生長因子減少，破骨刺激因子減少，間接壓制MM的成長。如OB增多可提升OPG表白程度，并減低RANKL程度，引起RANKLOPG比例變動，減少骨質溶解，攙和OC對MM細胞的刺激作用，從而壓制骨髓瘤的進展。
因此增進骨合成代謝的藥物不光可減少骨關連活動（skeletal related events，SRE）的發作，提高患者的生涯質量，對管理MM的進展也可施展主要作用。
1蛋白酶體壓制劑：
硼替佐米（Bzb）作為最先運用于臨床的蛋白酶體壓制劑，對MM的調治作用所涉及到的機制既包含有直接針對MM細胞的細胞毒作用，也包含有通過對骨髓微環境的調節間接陰礙腫瘤生長。
Bzb可通過其蛋白酶壓制作用壓制腫瘤細胞內蛋白壓制因子Ⅰ-κB 的磷酸化以及泛素化，提升其胞內濃度，從而減低NF-κB活性，增進腫瘤細胞凋亡。同時還可壓制破骨前體細胞NF-κB活性直接壓制破骨細胞分化，Bzb還能通過對成骨細胞的增進作用間接攙和MM細胞生長。
Bzb對OB的作用重要通過壓制DKK1的表白，從而提升BMP-2的表白，壓制RUNX2及β-catenin的降解，終極提升RUNX2及osterix增進成骨過程，使成骨標志物表白上升。還可上調維生素D受體程度，提升鈣沉積。目前臨床中很多Bzb 聯盟根基化療計劃的利用較純真根基化療計劃能顯著減少骨質的損壞。
另一種蛋白酶體壓制劑MLN9708 現也已進入臨床實驗，較Bzb的優勢在于MLN9708美味服，採用便捷，在患者緩解率方面與Bzb 無顯著不同，而周邊神經毒性反映顯著減少，因此在臨床中的利用必將加倍廣泛。
2CCR1 拮抗劑：
跟著對CCL運彩 代購3研討的深入，CCL3將成為臨床考核患者病情和預后的主要指標，而其受體拮抗劑在MM調治中的利用也受到注目。目前可以口服的小分子CCR1拮抗劑重要有CCX721、BX471、MLN3897，體外試驗表示三者均可顯著減少骨質溶解，減低腫瘤負荷。
在5T2MM鼠模子中，予BX471處置后，小鼠的骨質損壞減少了40 ，骨小梁面積提升了1 倍，而腫瘤負荷降落了20。
然而目前在針對某些炎性疾病的臨床實驗中，CCR1拮抗劑并沒有施展如此明顯的作用，這可能與趨化因子家族成員間的串擾有關。因此CCR1 拮抗劑在臨床中的利用還有待進一步研討。
3DKK1 拮抗劑：
BHQ880作為DKK1拮抗劑，可以通過逆轉MM細胞對成骨細胞的壓制作用及壓制BMSC 生成IL-6 增進骨質生成，壓制MM細胞增殖。在體外小鼠模子中已經證明BHQ880 增進骨的合成代謝，提升成骨細胞數目，減少骨溶解，並且可以通過對骨髓微環境中DKK1的壓制減低腫瘤負荷。現BHQ880已進入臨床實驗階段。
4Activin A受體拮抗劑：
ACE-011（Sotatercept）是一種由激活素受體2A（ACVR2A）與人IgG1 Fc 段嵌合得到的蛋白，可以阻斷Activin A通路增進骨質生成。在SC-hu鼠沾染人MM細胞模子及5TMM鼠模子中，用RAP-011（即鼠的ACVR2A與IgG1 Fc 段嵌合蛋白）均可使OB數目提升，骨量提升，并且可通過IL-6程度的降落來間接證明其抗瘤細胞作用，而這些模子中均未觀測到OC程度的變動。
目前該藥物利用于絕經期婦女可觀測到OB標志物ALP提升程度與Sotatercept呈劑量依靠型，另一標志物N-Ⅰ型前膠原蛋白程度也有所提高，而骨溶解的標志物C-Ⅰ型膠原蛋白程度降落。
且實驗中觀測到的藥物不佳反映輕細，因此此刻該藥已實驗性運用于30例伴有溶骨性病變承受尺度化療的MMⅡⅢ期患者，不光過份20的患者骨痛減輕，ALP提升，更有75的患者在承受Sotatercept 調治1 個月后血紅蛋白升高，而安撫劑組僅33到達這一目的，令該藥在MM調治中顯示出了龐大遠景。
比年來，對于MBD成骨受壓制機制的研討贏得了很大進展，因此動員了增進骨合成代謝藥物的研討。MBD的靶向調治不光有助于減少MM患者的骨質損壞，提高患者生涯質量，更有助于壓制MM進展，延伸患者存活。
