彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），利妥昔單抗的顯露極大地改良DLBCL 患者預后，但仍有很大一部門患者顯露初始原發耐藥、疾病殘留或徹底緩解后復發。如何改良這些患者的預后是當前的難點和研討熱門，本文交融比年來研討結局和臨床試探，商量難治復發DLBCL的調治手段。
熱門一 高劑量解救性化療和ASCT
一線調治失敗或緩解后復發患者，最常見的調治抉擇是二線解救計劃。對于侵襲性DLBCL，目前尚無尺度二線解救計劃，可供抉擇的常用計劃包含有DHAP、ICE、ESHAP、mini-BEAM，總有效率約60， 但徹底緩解率僅25~35， 絕多數患者終極復發。
對于二線調治敏銳的患者，高劑量解救性化療聯盟自體造血干細胞移植（ASCT）一直是難治復發NHL的首選調治之一。
PARMA 研討隨機比較了純真大百 家 樂 計算 器劑量解救化療與大劑量解救化療聯盟ASCT百家樂 打法 調治化療敏銳復發病例，結局發明無活動存活（EFS） 和OS 在干細胞移植組顯著高于純真化療組，53 承受大劑量化療聯盟ASCT 的復發患者5 年仍存活，而純真化療組僅32。對于沒有承受過利妥昔單抗調治的復發患者，解救化療加利妥昔單抗可提高有效率。HOVON 和MKSCC 研討顯示，R-DHAP和R-ICE 計劃可明顯提高以往未承受過利妥昔單抗調治者的療效，2 年無進展存活（PFS）率由31~43 提高至52~54。
在利妥昔單抗一線調治時代，大劑量解救調治和利妥昔單抗聯盟ASCT 療效令人遺憾。Martin 匯報了GELTAMO 研討組R-ESHAP 聯盟ASCT 調治復發DLBCL 的結局，入組 163 例復發或難治DLBCL 患者，按前期一線誘導調治是否涵蓋利妥昔單抗（R）分為R+ 組和R- 組。徹底緩解率（CR+CRu） 和3 年PFS在R+ 組僅372 和17，而R-組則差別為565 和57；多因素解析顯示以往承受過含利妥昔單抗計劃調治是孑立預后因素。CORAL 研討隨機對照了R-ICE、R-DHAP 聯盟ASCT 調治398 例復發DLBCL的結局，有206 例獲部門緩解（PR）以上患者承受ASCT，CR+CRu 為132 例（33）；以往承受過利妥昔單抗調治患者的3 年EFS 率僅21， 而未承受利妥昔單抗調治患者為47（P0001）。
對一線R-CHOP耐藥或緩解1 年內復發的彌漫大B 細胞淋巴瘤患者， 解救計劃加利妥昔單抗是否還必須？ 大劑量化療聯盟ASCT 是否還是首選解救計劃？至少目前結局顯示，純真大劑量化療聯盟ASCT 對于一線R-CHOP 調治失敗的復舉事治彌漫大B 細胞淋巴瘤有效率極低，不宜作為首選解救計劃。
熱門二 異基因造血干細胞移植
allo-SCT 具移植物抗腫瘤效應，但療效尚不令人快意Bishop 等解析復舉事治NHL降低強度預處置異基因造血干細胞移植（allo-SCT）療效。1863 例復舉事治彌漫大B 細胞淋巴瘤患者移植后有15 例+100 天內復發或疾病進展，經驗停用免疫壓制劑或供者淋巴細胞輸注（DLI） 后9 例患者（60）牟取緩解（8 例CR，1 例PR）。
由于較高的allo-SCT 的移植關連滅亡率（TRM）較高，allo-SCT 調治難治復發彌漫大B 細胞淋巴瘤的結局尚不令人快意。日本研討者匯報了111例侵襲型淋巴瘤（BLBCL 44 例）承受清髓allo-SCT 結局，2 年OS 率為42， 有42 患者死于移植關連并發癥。
非清髓移植或是減低TRM 的合乎邏輯抉擇 Avivi 等匯報降低強度預處置（RIC）非血緣allo-SCT 調治118例彌漫大B 細胞淋巴瘤結局，52 植入，2 年TRM 僅19， 遠遠低于清髓移植；化療敏銳患者存活率顯著改良（PFS 率為41，OS 率為50），但對于難治耐藥患者2 年PFS 率僅25， 這重要是由于較多的腫瘤殘留和較強的免疫壓制降低了移植物抗腫瘤效應。
EBMT 回溯性資料顯示，在101 例復舉事治彌漫大B 細胞淋巴瘤承受allo-SCT 患者中（37 例清髓，64 例非清髓），3 年PFS 率為417，3 年OS率達538。對于青年、有適合供者、無嚴重合并癥的復舉事治DLBCL 患者，allo-SCT無疑能使復發率降低，但如何能在減少復發同時減少TRM尚需進一步研討。
熱門三 施展放療的協力增效獲益
R-CHOP 耐藥患者早期放療對減少復發仍具主要意義 Dorth 等匯報了99 例彌漫大B 細胞淋巴瘤經R-CHOP 或CHOP 調治后行放療的結局，化療后考核顯示PETSPECT 陰性有7899 例，陽性有2199 例，放療后21 例PETSPECT（+）患者5 年局部管理率為71，EFS 率為65，OS 率為73。
利用R-CHOP 場合下鞏固性放療仍能使患者受益 MDAnderson 癌癥中央匯報的一項研討顯示，469 例承受R-CHOP化療患者CR 率74， CRu率達9。獲CRCRu 患者中有142 例行受累區域鞏固性放療，承受放療者5 年PFS 率顯著高于未行放療的CRCRu 者（82vs 59），OS 率也顯著增高（91s 68）。
免疫放療聯盟ASCT 有望成為一線解救抉擇 核素連結的CD20 單抗免疫放療（RIT）是比年來成長的新方式，常用90Y和131I。Zinzani 等對60 歲以上、辦妥4 周期R-CHOP 計劃化療的高危DLBCL 患者進行考核，4855 例PR 患者隨后賜與RIT，73 患者獲CR，7 患者獲PR，2 年PFS 率達85，OS率達86。Vose等采用Zevalin聯盟BEAM 調治難治復發B 細胞淋巴瘤，3 年OS 率達55，毒性未見顯著提升。
高劑量RIT 靶向放療可替換全身放療（TBI）用于SCT預處置。Press 等聯盟RIT 和CE 計劃預處置加ASCT 調治難治耐藥NHL，毒性與通例含TBI 計劃相當，但滅亡率顯著減少，2百家樂用語 年PFS 率為68，2 年OS 率達83。Nademanee 采用RIT-CE 預處置ASCT 調治42 例預后不佳或難治耐藥B 細胞淋巴瘤，4 年PFS 率為65，OS 率達81。
不論通例劑量或是高劑量聯盟ASCT，RIT 對復舉事治DLBCL的調治均有良好遠景，有望成為一線解救抉擇。但目前尚需進一步研討，領會RIT 遠期陰礙。
熱門四 分子靶向藥物調治試探
通過基因芯片解析，現已領會DLBCL 至少有3 種細胞來源，包含有生發中央、戴子郎 百 家 樂活化B 細胞以及原發縱隔B 細胞。Bcl2移位和c-Rel 擴增僅存在生發中央起源DLBCL，NF-κB 則是活化B 細胞起源DLBCL 特征，而很多原發縱隔大B 淋巴瘤高表白基因混合如重要結構相容復合物Ⅱ反作用子。許多基因與DLBCL 預后不佳有關，如NOR1、PDE4B、PKCβ 等。
NF-κB 通路壓制劑初步顯示對復舉事治DLBCL 有效 硼替佐米可阻斷磷酸化IκBalPHa; 降解， 壓制NF-κB 活性， 從而加強化療藥作用。Ruan 等匯報R-CHOP 聯盟硼替佐米調治初治DLBCL， 總有效率達88，2 年PFS 率為64；生發中央和非生發中央起源無分別，提示硼替佐米的參加提高了非生發中央起源DLBCL 療效。Dunleavy 等聯盟硼替佐米和R-EPOCH 調治復舉事治DLBCL，活化B 細胞起源較生發中央起源DLBCL療效明顯（ 總有效率：83 vs13，中位存活期：108個月vs 34個月）。
壓制PKCβ 或可用于難治耐藥DLBCL 百家樂 賭 英文PKCβ 重要在難治耐藥DLBCL 過表白，PKCβ 在多個信號傳導通路包含有NF-κB 下游， 同時還可通過VEGF 通路作用于腫瘤血管生成，因此壓制PKCβ 可能逆轉難治耐藥DLBCL。Enzastaurin或許抉擇性壓制PKCβ，Robertson 等采用Enzastaurin 單藥調治55 例難治耐藥DLBCL，3 例獲CR，1 例SD，進一步臨床研討正在進行。
熱門五 基于基因表白譜的個別化調治是研討方位
彌漫大B 細胞淋巴瘤是一個異質性疾病，各亞型之間分子機制差異，發作耐藥的機制也各不雷同。
Bio-CORAL 研討對396例復舉事治DLBCL 患者解析細胞起源對解救調治的陰礙發明，生發中央起源DLBCL 採用R-DHAP 的療效優于非生發中央起源（3 年PFS 率：52 vs32）， 而兩者採用R-ICE 的療效差且無分別（3 年PFS 率：31 vs 27）。
早期篩選高危患者行強化調治同樣可能減低復舉事治危害，初診基因表白譜（GEP）解析可正確分辨生發中央和活化B 細胞起源DLBCL。
Gutierrez-garcia 等通過GEP 解析發明， 生發中央起源DLBCL 患者5 年PFS 率為76，活化B 細胞起源DLBCL僅31。對于活化B 細胞起源DLBCL，硼替佐米可通過壓制NF-κB 提升化療藥物敏銳性；MSKCC 采用PET 中期考核，陽性患者按高危計劃強化調治，隨訪44 個月結局顯示PFS率為79。
結語
對于局限性復舉事治DLBCL，受累部位放療± 化療是首選；不論通例劑量利用或是大劑量作為移植前預處置，RIT 均能有效提高難治耐藥病例的療效。對于R-CHOP 耐藥患者不倡始純真大劑量解救化療加自體造血干細胞移植作為首選，僅限于領會化療敏銳患者；假如有相合家庭成員供者也可斟酌異基因造血干細胞移植。針對差異細胞起源DLBCL 的特異性個別化調治是今后的成長方位。
