娛樂小編
異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是調治白血病的最重要策略，甚至是治愈某些白血病的唯一想法。多種因素可陰礙allo-HSCT的療效，此中移植后復發是陰礙移植后存活的最重要因素。
依據國際骨髓移植協作中央統計白血病行allo-HSCT后復發率可高達60，除慢性髓性白血病（CML）外，一旦移植后復發，不顧采用什麼策略調治，其5 年存活率僅有9~25。因此，比年來研討者越來越珍視針對移植后復發的預防手段研討。我們就目前臨床上為減低allo-HSCT后白血病復發的危害，移植前后可采取的預防舉措進行綜述。
一、移植前及移植過程中的處置
1移植機會：
抉擇適合的移植機會對預防復發十分主要，而最佳的移植機會取決于白血病的類型、危險分層、疾病緩解狀態等因素。
①對于高告急性白血病（AL），多主張在誘導徹底緩解（CR）并鞏固調治CR1 狀態下盡快行allo-HSCT；對于低中危AL，是在CR1后連續鞏固化療還是進行allo-HSCT 仍存在爭議。最新一項起源泰西多個研討中央數據的Meta 解析顯示高告急性非淋巴細胞白血病（ANLL）CR1時行清髓性allo-HSCT能使復發率減低50，歷久存活率提高12，而對于低中危ANLL，因移植關連毒性不可使患者受益，可待CR1后復發時再斟酌行allo-HSCT。
②對于標告急性淋巴細胞白血病（ALL），研討以為可在CR2時抉擇移植，也有研討者以為應當盡早行allo-HSCT，縱然鞏固化療后監測微微殘留病（MRD）仍處于高程度，此時抉擇HLA全相合allo-HSCT，其存活率仍顯著優于CR2時移植和強化化療包含有自體造血干細胞移植者。
③對于原發性耐藥患者，內地外研討表示早期移植療效優于晚期移植。我們曾報道對行2~3 個療程運彩 大小意思化療仍未獲CR的患者進行allo-HSCT，其5 年存活率可達（446±81）。
④對于CR1后復發的患者，一些回溯性研討資料表示繼續化療獲CR2時移植和直接移植者歷久存活不同并無統計學意義，一般在CR1復發后1 個療程化療仍無效予以allo-HSCT。
⑤對于CML患者，依照NCCN指南，酪氨酸激酶壓制劑（TKI）是CML慢性期患者的首選調治，只有在TKI 調治無效或不可耐受場合下，才主張對慢性期患者進行allo-HSCT。因受經濟前提限制，基于中國國情，內地專家共識以為CML慢性期仍作為allo-HSCT的指征。對于CML加快器和急變期患者，採用TKI獲CR后進行移植療效優于未牟取CR的患者。
2 預處置計劃：
allo-HSCT對白血病的療效依靠于預處置的強度和移植物抗白血病（GVL）效應。預處置強度在一定范圍內對白血病細胞的殺傷作用呈劑量依靠性，但同時其毒性亦呈劑量依靠性。另有，差異疾病在移植后的GVL效應存在較大的不同，如CML移植后GVL效應較強，ALL 移植后GVL 效應相對較弱，同時GVL 效應與移植后MRD程度關連，移植后高MRD狀態下效應細胞缺陷以清理殘留白血病。
因此，如何使預處置毒性與GVL效應到達有效的均衡是抉擇合乎邏輯的預處置計劃的要害。起源于大樣本的前瞻性與回溯性資料顯示對于無合并癥和年紀50 歲的患者，抉擇清髓性預處置計劃對減低移植后復發率優于非清髓性預處置計劃，對于存在嚴重合并癥和年紀≥50 歲的患者，經非清髓性預處置計劃移植后復發率提升，但其移植關連毒性低于清髓性預處置計劃，兩者總體存活率不同并無統計學意義。對于移植前未緩解的患者，比年一些研討資料和我們的結局表示，更強的清髓性計劃有利于減低移植后復發率和提高總存活率。
3 MRD程度：
目前臨床上重要採用多參數流式細胞術檢測白血病關連反常免疫表型或即時定量PCR想法檢測白血病關連基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）作為檢測MRD的重要策略。研討表示移植前化療時期MRD處于較高程度者（≥01）較MRD處于低程度或陰性者復發率明顯升高，對前者可予以強化化療以到達減低移植前MRD程度和減少復發的目標，但也有研討表示對遺傳學高危的部門白血病患者縱然經化療后MRD轉為陰性，其移植后復發率仍高于低中危白血病，針對這部門患者移植后采用一些預防復發的舉措，對減低復發十分主要。移植時和移植后固定期限監測MRD有助于預計復發概率。
Walter等對99例承受allo-HSCT的ANLL-CR1患者進行解析，移植時MRD陽性組患者移植后2 年復發率明顯高于MRD陰性組患者（649 對176，P0001）。Yan等對814 例患者大樣本前瞻性研討顯示依據移植后MRD程度早期進行干預調治，如IL-2 或供者淋巴細胞輸注（DLI）有助台灣彩券投注時間于減低移植后復發率，改良移植患者歷久存活。
二、移植后處置
1 移植物抗宿主病（GVHD）預防手段的改進：
當前預防GVHD的藥物重要是環孢素（CsA）、甲氨蝶呤、普樂可復、霉酚酸酯等，這些藥物在陰礙GVHD的同時也陰礙GVL，為了實現GVHD與GVL分解，目前研討者聚焦于一些新型免疫壓制劑和免疫調節細胞用于GVHD預防，期望到達GVHD與GVL分解。
（1）西羅莫司：又稱雷帕霉素，是一種大環內酯抗生素類免疫壓制劑，與鈣調神經壓制劑CsA 差異，該藥除阻斷輔導性T淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞增殖外，還能增進CD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞（Treg）產生，施展免疫壓制作用，同時ⅠⅡ期臨床實驗結局表示西羅莫司在實體腫瘤和血液體制腫瘤中具有潛在的抗腫瘤效應，且可能通過日子化PI3KsAKT信號道路實現。目前已有研討將西羅莫司替換CsA和其他免疫壓制劑合用贏得預防GVHD、減低復發率的初步療效。
（2）免疫調節細胞：目前已利用于臨床的預防GVHD的免疫調節細胞重要是間充質干細胞（MSC）和Treg。內地兩個關于MSC預防GVHD的Ⅱ期臨床前瞻性研討結場中投注局不徹底一致。Ning等的研討結局表示MSC與造血干細胞共輸注雖能減輕GVHD，但卻提升移植后復發率；而Liu等的研討結局表示MSC共輸注后增進血小板覆原，且不提升移植后復發率。我們的前瞻性研討顯示allo-HSCT 后植入性能不佳患者承受MSC 調治后未見白血病復發率提升。
另有，在臨床上MSC用于難治性GVHD的調治匯報中，大部門研討顯示未見白血病復發率增高。MSC在allo-HSCT中的利用是否提升移植后白血病復退回有待于進行大樣本多中央的前瞻性研討。Treg作為一種免疫調節細胞，其防治GVHD的作用在大批的動物試驗中得到證明，比年來國外已有研討者將Treg 利用于臨床GVHD預防。
Di Ianni等初次報道高危血液病患者在HLA半相合allo-HSCT移植前預先輸注Treg 能減輕GVHD，增進淋巴細胞重建，減少沾染概率，同時不降低GVL效應。Brustein等採用同一臍血體外擴增起源的Treg 在移植后第1、15 天差別回輸給臍血移植受者，結局表示與未承受Treg回輸比較組比擬，前者Ⅱ~Ⅳ級急性GVHD發作率顯著降落，同時沾染和復發的危害并未提升。
（3）快速遞減免疫壓制劑：GVHD發作同時伴有GVL效應，目前臨床上對于高危白血病患者，快遞遞減免疫壓制劑誘導GVL效應是減低移植后復發率常用的想法之一。FredHutchinson癌癥中央對2656例承受清髓性預處置allo-HSCT血液病患者進行回溯性解析顯示快遞遞減免疫壓制劑可顯著減低復發率。
我們對移植前難治、復發白血病高腫瘤負荷患者采用超強預處置計劃（氟達拉濱30 mgm2 -10~-6 d，阿糖胞苷2 gm2 -10~-6 d，全身照耀45 Gy -5~-4 d，環磷酰胺60 mgkg -3~-2 d，依托泊苷600 mgd -3~-2 d），移植后第30 天開端對無顯著急性GVHD患者快速遞減免疫壓制劑（每周遞減CsA 總量的20），統計3 年復發率為333，3 年總存活率達48。
2 過繼細胞：
對于高危白血病患者，移植后早期進行DLI、抗原特異性T 細胞、NK細胞、CIK 細胞等施展GVL效應，可減低移植后白血病復發。此中臨床利用最多、療效最為肯定的是DLI。過繼細胞輸注可減低GVHD發作率與致死率，多主張在造血重建、嵌合身材成、移植后30 d 內仍無Ⅰ級以上急性GVHD者中進行。
內地Yan等對移植后標危AL患者進行MRD監測，若MRD陽性者賜與改善DLI，即G-CSF帶動的供者外周血干細胞，同時賜與短程免疫壓制劑預防GVHD，若供者起源DLI受限，則改為IL-2 調治，該研討表示基于MRD狀態進行改善DLI較IL-2 調治更能有效減低白血病移植后復發率。
3 疫苗：
抗白血病T細胞對同種異體抗原和白血病關連抗原產生應答，是抗白血病疫苗研制和利用的根基，比年來成為預防復發的研討熱門之一。依據針對的抗原差異，目前研制出的抗白血病疫苗重要可分為兩類：①針對特定抗原的疫苗，針對次要結構相容性抗原、白血病關連抗原如PR1、WT1、BCR-ABL等；
②具有廣泛抗白血病效應的疫苗，如基因裝飾輻照白血病細胞、白血病衍生樹突細胞等。1995年，Kak等報道供者承受HLA相合受者源性特異性基因型疫苗后可誘導產生特異性T細胞，后者過繼輸注到受者體內后能使受者腫瘤蛋白程度降落。
目前腫瘤關連疫苗重要在CML、AML、骨髓增生反常綜合征患者中利用，30~80患者觀測到臨床療效，如MRD降落、細胞遺傳學緩解等，但因關連研討結局均起源于小樣本臨床實驗，疫苗對復發和歷久存活的陰礙有待進一步探討。
4 細胞因子：
一些重組細胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ等可能通過調節細胞應答到達分解GVHD與GVL的目標。小鼠移植模子研討顯示這些細胞因子能壓制同種異體反映性CD4+T 細胞增殖，從而減輕GVHD，但卻保存供者CD4+、CD8+T細胞介導的GVL效應。
內地外前瞻性臨床研討表示低劑量重組IL-2 調治安全有效，能使高危移植患者受益，歷久保持疾病緩解狀態，但這些研討均為小樣本資料，移植后細胞因子可否預防白血病復發有待于進行大樣本多中央的前瞻性研討。與IL-2 一樣，IL-12、IFN-γ運動分析等在動物試驗中也證明具有良好的預防GVHD并保存GVL效應，不過關連臨床研討目前鮮有報道。
5 靶向藥物：為預防疾病復發，常依據MRD狀態，採用一些靶向藥物進行早期干預調治。PH 陽性ALL是白血病中預后較差的類型，其GVL效應較弱，血液學復發成為此類患者移植后的重要疑問。比年來研討報道移植后對具有分子生物學復發偏向的PH 陽性ALL、CML患者予以TKI 保持調治，能運彩 手機快速產生分子生物學應答，從而到達CR 狀態。
相反，我們的一組回溯性資料顯示不斟酌MRD 盲目性利用TKI 伊馬替尼可能對減低PH 陽性ALL 移植后復發不幸，其機制與伊馬替尼存在免疫壓制、不幸于移植后GVL效應有關［31］。因此，我們以為對于Ph 陽性ALL 移植后患者利用TKI 應該基于MRD場合。除TKI 外，FLT-ITD3 靶向藥物索拉非尼、DNA甲基化壓制劑如阿扎胞苷，以及CD20、CD52單克隆抗體等在ANLL、慢性淋巴細胞白血病等移植后患者中採用也贏得了一定的療效。
綜合上述，復發是白血病患者allo-HSCT失敗的重要來由，一旦復發后患者對不同種類調治舉措反映較差，終極導致滅亡，因此預防復發成為改良白血病移植患者歷久存活的主要課題。移植前最大限度清理白血病患者MRD，抉擇適合的移植機會和預處置計劃；移植后采用一種或多種策略進行早期干預，減低腫瘤負荷，施展GVL效應，從而到達有效減低白血病患者allo-HSCT 后復發率、改良存活的目標。
